去年8月，仿制药质量和疗效一致性评价（简称“仿制药一致性评价”）在时隔4年后，再度进入公众视野，但期初各界对此不以为然。不过，随后各种政策“补丁”及系列配套政策在今年的陆续落地，外界态度开始改变。

 

　　已上升至国家战略的仿制药一致性评价，具有时间紧、任务重、难度大、涉及面广等特点。热衷“喝酒吃药”的A股投资人，如果对仿制药一致性评价政策还重视不足，结局可能会很悲剧。前所未有的力推政策，使得仿制药企业如坐针毡。

 

　　这到底是怎样一个概念？按照国家食品药品监督总局公布的时间表，政策划定的289个仿制药品种，需在2018年底前完成一致性评价，涉及到1800多家药企，几乎涵盖了A股所有仿制药企业。业界预计，未来3年内，制药行业进入“收入承压+成本上升”的阵痛期。

 

　　围绕着仿制药一致性评价的相关事项，近期，证券时报记者通过对部分药企了解及实地探访，直面感受各方最新动态。也试图透过他们的所思所想，寻觅这场没有硝烟的战争中的受益者。

 

 

　　7月的浙江骄阳似火，再加上“G20”的逼近，浙江很多企业已开启“议假模式”。但这些，对于这里的仿制药企业而言是可望而不可求的。陆续出台的仿制药一致性评价政策，使得仿制药企业如坐针毡。

 

　  A股市场的IPO大塞车，将会在仿制药一致性评价过程中上演。药企就是排队待审的拟上市公司，临床试验服务机构就像保荐人，而且一致性评价还有时间大限，所以仿制药企业将进入到一场激烈的淘汰赛。”对于仿制药一致性评价， 华东医药 董秘陈波如此描述。

 

　　2015年8月，国务院发布《改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，文中明确指出“加快仿制药质量一致性评价”，力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。随后两月，国家食品药品监督总局又发布《参比制剂选择和确定》、《人体生物等效性研究技术》、《溶出曲线测定与比较》等文件。而在期初，上述出台的仿制药一致性评价政策，恐怕没有多少药企引起重视。

 

　　时间回到4年前，2012年1月，国务院在《国家药品安全“十二五”规划》曾提出，全面提高仿制药质量，分期分批开展仿制药一致性评价。但因为各种原因，推进进度缓慢，到2014年底，一致性评价工作基本陷入停滞状态。如此种种，对于此轮仿制药一致性评价的实施，很多药企和业界人士在期初都不太在意。

 

　　不过，高层对仿制药一致性的重视程度，却在药业的观望和等待中不断加大。2016年3月，国务院又发布《关于开展仿制药一致性评价的意见》。这标志着我国仿制药一致性评价，已经上升至国家战略。国家食药监总局官网，甚至开辟了“仿制药一致性评价”专栏，其中今年3月以来出台的相关文件多达16份。据此，不难看出监管层对仿制药一致性评价工作的重视度。

 

　　为何要力推仿制药一致性评价？国家食药监总局的公开表态是，仿制药质量提高了，临床上实现与原研药品相互替代，改变现在原研药在有的大医院药品销售中占比达到80%的局面，有利于降低药品总费用支出，有利于淘汰落后产能，提高国产仿制药的竞争力。

 

　 今年以来，感觉几乎每个星期都有新文件出台。从政策出台的高规格、密集度，可以看出监管层推进一致性评价工作的速度和决心。”面对接踵而至的政策，一家上市药企负责人向记者感慨。

 

　　密集出台的政策使得许多药企从此前观望状态，进入积极行动阶段。以 京新药业 为例，该公司已经成立仿制药一致性评价研究中心和专职的QA部门，由公司副总经理亲自挂帅，对重点品种优先评价。公司将整个工作分解为参比制剂备案和采购、药学研究、稳定性试验、BE备案及研究、申报资料整理与上报等阶段，预估时间为16—24个月。按照这个时间进度科学决策，制定了重点品种详细的开发计划，建立研发、生产、市场部联动机制，重点推进，从而确保在2018年大限前完成。

 

 

　　7月中旬，国家药监总局在杭州举办了第一期仿制药质量和疗效一致性评价培训班。根据国家药监总局的计划，江苏、山东、广东、四川、河北和黑龙江等7个制药大省，也将在8月上旬举办完成仿制药质量和疗效一致性评价培训。

 

　　多个制药大省的系列培训工作，被业界视为仿制药一致性评价工作即将全面铺开的信号。但是，从政策力推走向落地实施，到底有多少药企能顺利闯关，恐怕没有多少企业有底。

 

　　据悉，我国虽然是一个仿制药大国，但却不是仿制药强国，低水平仿制扎堆现象严重，很多药品的批文数量达几十个、甚至过百，药企之间恶性竞争。同时，大量获批上市的仿制药，从没进行过与原研药的一致性评价，普遍存在质量差、疗效弱的问题。这些因素，都为此次仿制药一致性评价增添了不确定性。

 

　　可以佐证的是，2008年，国家食药监总局曾组织过一次摸底抽查，选择部分国产仿制药与原研药进行体外溶出试验比较，发现国产仿制药与原研药体外溶出行为差异悬殊，无一能达到合格标准。

 

　 药品结构决定了其化合物疗效，好比拿同样的配方做菜，我们做的菜与大厨师做的比较，口味还是会有不同。目前，很多原研药与国产仿制药比较，价格往往贵几倍，甚至几十倍，但即便这样，在急危重症、疑难病症相对集中的治疗领域，患者也倾向于用进口药。这些都说明，国产仿制药的工艺仍存在差距。”对于国产仿制药与原研药的差别，一家上市药企董秘这样概述。

 

　　国产仿制药与原研药的差距，或许预示着仿制药一致性评价不乐观。据了解，此次仿制药一致性评价原则主要包括：首先，与原研药品具有一样的安全性和有效性；其次，药学相等；另外，生物毒性等效。

 

　　一位地方疾控中心负责人认为，最开始，一致性评价是从临床评价开始的，即：质量、疗效相同的情况下，药企自查自纠，如有申报材料造假，未来三年不允许任何新药申报，这对药企的影响较大。当时， 恒瑞医药 、 双鹭药业 、 天士力 等国家知名药企，纷纷撤回了自己的重磅品种。

 

　　上述的药企自查自纠，是指2015年7月国家药监局开展的《药物临床试验数据自查核查工作》。自此，我国医药行业掀起了一次规模空前的在研药品撤回浪潮，涉及到上市药企约30家。以恒瑞医药为例，该公司撤回的品种多达13个。

 

　　根据 海通证券 研究报告，截至3月1日，1622个文号中的1171个药品注册申请已经撤回，占自查总数的72.2%。另外，24个药品注册申请CFDA不予批准，再加上4月29日公布的6个不予批准申请，30个药品合计占自查总数的1.85%。

 

　　国家食药监总局启动的新药临床试验数据自查核查工作，被部分业界人士视为仿制药一致性评价的预赛。上述疾控中心负责人称，知名药企纷纷撤回，这说明在临床过程中，还存在很多不规范的现象，来源于一期、二期数据整理不够规范，或者确实做不出很好的实验效果，是不得已而为之情况下的撤回。

 

 

　　四年前，国家食药监总局开始推动仿制药质量一致性评价工作，分两批选择了75个试点品种进行一致性评价。然而，最终通过评价的品种屈指可数。对一致性评价该采取的方法存在较大争议，使得这项工作到2014年处于实际停滞状态。

 

　　试点工作的前车之签，使得业界对仿药企业普遍不乐观。而且，从国家药监总局的政策要求来看，此次仿制药一致性评价是一次规定时限的高难度项目。

 

　　首先是时间紧，要求2007年10月1日前批准的国家基本药物口服制剂需在2018年底之前完成。其次是任务重，仅前述有明确政策时限的就有近300个品种，涉及到1883家企业，批文数约1.8万个。

 

　　而且，此次仿制药一致性评价还指出，首家品种完成一致性评价后，其他药品生产的相同品种，原则上应在三年完成一致性评价，同品种药品通过一致性评价生产企业达到3家以上的，在药品政府采购方面不再选用未通过一致性评价的品种。上述规则，行业内俗称“三三原则”。

 

　 “按照目前的政策和中介服务能力，至少三分之二的上市仿制药品种会被淘汰出局，这个毫无疑问。”上述一家上市药企负责人称。同时， 国泰君安 研究报告指出，国内制药企业基础研究较为薄弱，在参比制剂和药学评价上普遍需要从零开始，再考虑到临床资源不足，产能瓶颈明显，预计整个一致性评价工作需要5-10年的时间才能完成。

 

　　相关机构统计显示，入选首批一致性评价品种批文最多的上市药企包括 上海医药 、 华润双鹤 和 白云山 ，批准文号数量分别为505个、211个和200个，药品品种分别为164个、99个和99个。

 

　　此轮仿制药的一致性评价，药企所需费用，主要涉及参比制剂和临床试验两部分。前者用于购买原研药品或国际公认的同种药物；后者就是向中介服务机构购买服务。由于仿制药一致性评价预期升温，相关方面“坐地起价”，其中涉及后者的费用，已经从原来的50-60万，飙升至目前的500-600万元。

 

　　对于很多药企而言，数百万的一致性评价费用，是一笔不小的支出。华东医药董秘陈波给记者算了一笔账，很多药品的销售一年的收入也就几百万，用10年的利润去赌一个充满未知的一致性评估，应该不是一个明智的选择。

 

　　一致性评价的实施，正在促使仿制药大户做出取舍。上海医药副总裁刘彦君表示，公司仿制药品种超过150个，这一轮评价中，恐放弃一半。“大部分药厂肯定捡赚钱少、利润薄的先扔，可能会涵盖一些‘廉价救命药’，例如出厂价只有8元钱的治疗新生儿癫痫的ACTH（注射用促肾上腺皮质激素）。”

 

　　对于我国很多药企来说，能做出首仿药、二仿药已是幸事。更多药企是在原研药的基础上做反复的模仿。譬如常见的阿司匹林、维生素等大众化基药，仿制药比比皆是。根据相关机构统计，在此次仿制药一致性评价中，诺氟沙星胶囊涉及的批准文号为849个，涉及企业数量为750家。

 

　 “按照政策要求的3+3原则，同一基药仿制药太多，关联企业在评估经济利益这笔账的同时，还需要看同行的脸色。所以，药企现在的行动都是自己在准备，大家都在等药监局的申报预披露。据说这项工作有望下月正式启动，届时，根据申报的预披露名单，药企的工作将会更有针对性”。一家上市药企负责人称。

 

 

　　一致性评价对于很多仿制药企而言是一场输不起的卡位战。利益的驱使，使得彼此的天平正在发生改变。

 

　　在采访中，多位业界人士向记者提及现有政策可能会做出修正，包括“同品种药品通过一致性评价生产企业达到3家以上的，在药品政府采购方面不再选用未通过一致性评价的品种”；以及“药物临床试验机构资格的认定”。

 

　 同品种药品通过一致性评价的生产企业数量限定，可能会从3家修改为3批。另外，临床试验基地，可能会从目前原来限定范围内的三甲医院有条件的向二甲医院放开”。一位上市药企负责人对记者称。

 

　　政策修改往往是利益博弈的结果。预期中的政策修改是否会落地不得而知，但是对于普通投资者而言，可以从各方的诉求中挖掘受益者。

 

　　一致性评价的常用方法是体外溶出和体内生物利用度试验（BE），此次一致性评价涉及到品种数量巨大，这使临床试验基地成为了产业链的稀缺资源。据 兴业证券 研究报告，目前，有资质从事BE研究的临床试验机构，数量仅为100多家。若按现有的BE试验基地，每家1年接5个项目来计算，一年也就能做500个项目，远低于潜在的BE项目的数量。

 

　　目前，药企的BE试验，往往会委托给一家医药研发合同外包服务机构（CRO），服务费由CRO公司与临床试验基地按比例分成。临床试验基地的稀缺，使得BE试验的成本不断攀升。记者从仿制药企及CRO公司方面获悉，“原来，做一个BE试验的费用大概50-60万元，现在价格已经涨至500-600万元。而且价格依旧看涨。”

 

　　在国内资本市场，拥有CRO公司的上市企业约5家，其中 泰格医药 是行业代表。BE试验费用跳涨，上述公司自然是受益者。然而在记者采访过程中，一家受访CRO企业却依然满是“怨言”。

 

　　上述CRO公司负责人称，“目前，做一个BE试验大概需要3-4个月，而拥有临床试验资质的医院，一张病床的收入约500元/天。比较而言，医院方面觉得不划算。与此同时，国家药监总局去年的严格核查临床试验数据事件，使得医院方面的风险增大。因此，有临床试验资质的医院，承接BE试验研究的积极性下降。”

 

　　记者获悉，由于临床试验机构在链条中属于稀缺资源，其在此次一致性评价中处于相对强势地位，议价权利更高。CRO公司开展BE实验实际获得的收益，大部分会进入到临床试验机构。加上可以预见BE试验的洪峰，部分CRO公司联合仿制药企等方面，频频向监管部门上书请愿，希望监管部门后续对临床试验基地采取放开的政策。

 

　　实际上，影响仿制药一致性评价的企业，除了CRO公司，还包括地位日渐提升的辅料企业。随着一致性评价推进，以 山河药辅 为代表的辅料企业，在药企心中的地位在提升。态度的转变，取决于辅料能影响到药物的溶解和吸收，进而影响到仿制药的一致性评估。

 

　　当然，在仿制药行业的淘汰赛中，涉及药品较少，或拥有“绿色牌照”的药企，也是这场“浩劫”的受益者。前者代表包括华东医药，该公司涉及药品约5-6个品种；后者代表包括 华海药业 。以华海药业为例，该公司是我国医药重镇——浙江台州的一家制剂企业，2004年启动国际化战略，在美国申报ANDA文号。按照2015年数据，该公司约7成收入来自海外，其中主要是美国市场。目前，该公司已经拥有21个ANDA文号，去年新获批的有6个，其中不乏缬沙坦等重磅品种。

 

　　拥有21个ANDA文号对华海药业意味着什么？按照目前仿制药一致性评价政策，在中国境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品，经国家药监总局资料审核，及生产现场进行检查后，视同通过一致性评价。换而言之，手握21张金字招牌的华海药业，可以采取“出口转内销”的发展战略抢占市场。

 

　　华海药业董秘祝永华称，目前，我国的药品市场存在很多问题，对市场和渠道较为重视，但药品质量参差不齐。而对于药企和客户而言，药品的质量和安全才是生命线。一致性评价政策的实施，势必会掀起仿制药企业的洗牌和整合；同时，华东医药陈波称，一致性评价政策对相关药企的新药报批，药品研发及战略规划，都会有比较深远的影响。