米内网(研究员 lily-cha)罕见病(rare disease)，顾名思义即是患病人数较少的疾病，这类疾病种类繁多，其中约有80%由遗传缺陷引起，而约有50%在出生时或者儿童期即可发病，并且通常病情较为严重、进展迅速、死亡率极高。作为医学界的难题，目前大多数罕见病无药可医，仅有部分罕见病的症状可以通过治疗有所改善。

人的造血系统包括血液、骨髓、脾、淋巴结，以及分散在全身各处的淋巴组织和单核-吞噬细胞系统。造血系统疾病俗称血液病，系指原发于造血系统和主要累及造血系统的疾病。目前这类疾病的治疗方法一般包括补充治疗、免疫治疗、抗肿瘤化学治疗、造血细胞因子的应用、造血干细胞移植、基因治疗和分子靶向治疗等。但近年来随着血液系统罕见病的不断发现，现有的常规治疗手段越来越显得捉襟见肘，如何挽救和改善这些危重罕见病患者的生命，成为摆在世人面前的重要课题。虽然孤儿药的研发面临众多困难，但随着各国政府对罕见病认识的不断提高、企业对医药发展趋势的不断深入以及社会对罕见病患者重视程度的不断强化，孤儿药的研发获得了前所未有的发展机遇。虽说不像“大品牌”畅销药物那样拥有众多簇拥者，但有些血液系统的孤儿药也为企业撑起了一片天，成为了企业的当家产品，而有些罕见病则仍处于用药荒漠状态，令人唏嘘。本文仅对部分有代表性的血液系统罕见病用药情况做一个浅显的分析。

 

血友病是一种罕见的遗传性凝血因子缺乏引起的出血性疾病。依据其缺乏的凝血因子的种类，血友病主要分为因凝血因子Ⅷ乏引起的血友病A(约占到血友病的80%～85%)，和因凝血因子Ⅸ缺乏引起的血友病B(约占15%左右)等。发病症状常常表现为大量出血、疼痛、活动受限和关节损伤。在发达国家，发病率通常为十万分之二十。而在中国，发病率约为十万分之5～10。目前主要采用凝血因子替代疗法，即补充缺失的凝血因子。

长期的临床应用表明，基因重组因子Ⅷ(rFⅧ)与天然凝血因子Ⅷ(FⅧ)具有相似的生化、免疫及药理学特性，能有效纠正血友病患者的出血倾向，具有良好的治疗效果。由于rFⅧ具有较为明确的临床疗效指标，普遍认为它是一个具有良好应用前景和巨大经济效益的基因工程药物。目前加拿大等国家几乎所有血友病患者、美国70%以上重症血友病患者使用rhFⅧ进行治疗。1992年Baxter公司的第1代rhFⅧ产品Recombinate获FDA批准;1996年FDA首批Baxter血浆来源的人抗血友病因子Hemofil M。2003年公司第2代无血浆白蛋白rhFⅧ制品Advate获批。2014年Baxalta血友病专营权进一步得到扩大，新药Obizur获批用于获得性血友病A(AHA)成人患者的治疗。Obizur是FDA批准用于AHA治疗的首个重组猪凝血因子VIII产品。连续成功地推出产品，也使Baxter公司在血友病治疗领域处于世界领导地位，年报数据显示包括畅销药Advate在内的治疗血友病药物，销售年年上升，2013年其销售高达34.37亿美元，占到生物制品销售的半数以上，是公司销售的王牌产品。但市场并不会让Baxter公司独美，今年6月百健艾迪的长效血友病药物Eloctate获批上市，以及已上市销售的诺和诺德NovoEight、拜耳Kogenate及辉瑞的ReFacto等给罕见血友病带来了无限的希望。

 

阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)是一种罕见的血液疾病，是一种获得性造血干细胞克隆性疾病, 以发作性血管内溶血、静脉血栓形成、骨髓造血功能衰竭为主要表现。其病理机制主要是位于X 染色体上的PIG-A基因突变，导致血细胞膜表面糖化磷脂酰肌醇(GPI)锚连蛋白的减少或缺乏，从而使血细胞对补体的敏感性增强而发生血管内溶血。此病好发年龄为25～45岁，病程多为15年左右，临床上较少见，该病虽为良性克隆性疾病，但起病急骤、病情反复、迁延不愈、生存质量差、存活期短。在伊库珠单抗(Soliris)上市之前，异基因骨髓移植是临床惟一有效的治疗方法，但对大部分患者无效或疗效甚微。2007年亚力兄公司获批的伊库珠单抗改变了这一状况，研究表明Soliris能够将因PNH导致的严重并发症和其他致命症状减少90%。作为公司的大当家，至今已为公司赚取了超过50亿美元的大钞，并还以每年两位数的节奏快速增长。

 

范可尼贫血(FA)是一种以进行性骨髓造血功能衰竭(BMF)、先天性发育异常和易患肿瘤性疾病的倾向为特征的疾病，只有依靠丝裂霉素C或二氧环丁烷诱导的染色体断裂实验方能与再生障碍性贫血(AA)等疾病相鉴别。目前异基因造血干细胞移植是治愈BMF的唯一方法。而最好的干细胞来源是同胞全相合供者，但绝大多数患者很难及时找到HLA配型相合供者而失去移植机会。单倍体造血干细胞移植作为一种新的移植物来源，在临床上对扩大移植供者范围，提高血液病的治疗水平有一定的意义。要出现象Soliris这样治疗PNH的特效药还需时日。

 

血小板无力症又叫血小板衰竭症，是血小板功能异常中最多见的一种病，其基本缺陷是血小板对外源性ADP不发生凝聚反应以致发生出血。该病为常染色体隐性遗传性疾病，多见于近亲结婚所生子女中，婴幼儿期即开始出血，症状轻重不等。目前该病尚无有效根治方法，出血严重时唯一治疗方法是输新鲜血液或血小板，但只能起到暂时止血的作用。

此文只是揭开了血液系统罕见病治疗现状的冰山一角，虽然距1983年美国国会通过孤儿药法案已经三十多年，有些罕见病患者已经得到了很好的救治，但是绝大多数的罕见病还是处于无药可治的状态，随着孤儿药研发渐热，相信不久的将来情况会有改观